Os mamíferos são os atuais descendentes dos sinapsídeos, o primeiro grupo bem estabelecido de amniotas que surgiu no Carbonífero Superior. Os sinapsídeos apresentavam várias características mamíferas, notadamente a existência de uma única fossa temporal de cada lado do crânio e a diferenciação de dentes molares, mas no essencial, a sua anatomia manteve-se tipicamente reptiliana, com membro transversais, coanas e uma pequena cavidade neurocraniana.
A classe Sinapsida compreendia duas ordens: a Pelicosauria, um grupo mais primitivo; e a therapsida, chamada também de répteis mamalianos evoluídos, que representam a transição para os verdadeiros mamíferos. Dentro da última, encontram-se os cinodontes, grupo que serviu de transição entre os répteis e os mamíferos. Nos cinodontes observam-se vários traços mamalianos, como a fossa temporal aumentada, o número de ossos que forma a parte superior do crânio é reduzido, diferencia-se o palato secundário, a parede do neurocrânio modifica a sua organização, e os dentes tornam-se cada vez mais complexos e especializados.
Os primeiros mamíferos, ou mamaliformes como são tipicamente conhecidos, apareceram no período Triássicos. Durante todo o restante da era Mesozóica, estes primitivos mamíferos, conhecidos em sua maioria por poucos esqueletos e de considerável número de crânios, mandíbulas e dentes, foram animais de tamanho diminuto e ecologicamente insignificantes. Entretanto, sua contribuição foi especialmente importante para a evolução, pois foi durante o final do Jurássico e início do Cretáceo que estes animais estabeleceram as características básicas mamíferas que levaram a uma tremenda variedade de formas que viveram durante a era Cenozóica.
Houve dois grandes períodos de diversificação mamaliana durante a era Mesozóica. O primeiro, englobando o final do Triássico e o Jurássico e estendendo-se pelo Cretáceo Inferior, produziu formas de transição do estágio reptiliano para o mamífero, conhecidas como mamaliformes, que em sua maioria, não sobreviveu além da era Mesozóica. A segunda radiação, a qual ocorreu no Cretáceo Médio, foi composta de mamíferos mais derivados, ou seja os verdadeiros mamíferos, incluindo os primeiros térios.
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